Створення перорального лікування COVID-19: як 2000+ членів команди Pfizer зробили це

Коли на початку 2020 року стала очевидною потенційна загроза COVID-19, команди Pfizer почали діяти. Разом вони працювали над тим, щоб краще зрозуміти новий вірус. Лікарні були заповнені, і ніхто не знав, як краще лікувати хворих людей. Хоча деякі інфіковані люди, здавалося, швидко одужували, інші помирали.

«Ми почали думати про те, як найкраще ми можемо допомогти впоратися з пандемією», — згадує Анналіза Андерсон, яка є старшим віце-президентом і головним науковим співробітником відділу бактеріальних вакцин і лікарні компанії Pfizer. «І першим, очевидно, була вакцина. Але по-друге, щоб люди не захворіли настільки, що їм довелося йти до лікарні».

У той час Pfizer мала відносно невелику команду, яка займалася підтримкою розробки антибактеріальних терапевтичних засобів у портфоліо компанії Hospital. ¹ Але кілька давніх колег працювали над попередніми власними програмами відкриття та розробки, зосередженими на таких вірусах, як ВІЛ, гепатит С, риновірус і SARS-CoV-1 — вірус, який у 2003 році швидко поширювався в Азії. ²

Одним із цих учених є Дженніфер Хаммонд, віце-президент із глобального розвитку продуктів Pfizer. Хаммонд нагадав про доклінічну роботу, проведену в рамках Antivirusal Discovery Group у 2003 році щодо головного інгібітора протеази SARS-CoV-1, невеликої молекули, яка працює, перешкоджаючи вірусам створювати свої копії. ²

Незважаючи на те, що спалах SARS у 2003 році минув до того, як основний інгібітор протеази SARS-CoV-1 можна було випробувати на людях, ² подібність між вірусами, що викликають обидві хвороби, свідчить про те, що це може бути хорошим місцем для початку нових досліджень і розробок. І дані, отримані в Pfizer, а також у ширшому науковому співтоваристві, швидко з’явилися, що підтвердило привабливість основної протеази як потенційної противірусної мішені. ²

Паралельно інші члени команди разом із колегами з усього Pfizer стежили за новими даними про вірус і досліджували ідеї щодо розробки нового терапевтичного засобу. Протягом тижня ця робота зібралася разом, і була сформована команда для дослідження спадщини, а іншій доручили розробити новий пероральний терапевтичний засіб. ²

Стримування розмноження вірусу COVID-19

Протягом наступних 24 місяців понад 2000 людей зібралися разом із усієї організації Pfizer, щоб поділитися своїми сильними сторонами та досвідом для роботи над розробкою терапевтичного засобу. До колективу входили експерти з вірусології, перорального дизайну малих молекул, синтезу, фармакології, рецептури, масштабування, клінічної розробки тощо. ³ Уся ця робота почалася в жахливий час, коли люди в усьому світі, які змогли перевести свою роботу, навчання та особисте життя, здебільшого вдома.

«Щоб поважати нові зобов’язання колег вдома, ми попросили волонтерів, які могли б приїхати на місце та допомогти працювати над цією програмою синтезу нових молекул», — каже Шарлотта Аллертон, керівник відділу дизайну медицини Pfizer. «У нас було більше волонтерів, ніж насправді потрібно для програми. І вони були винятковими. Цілодобово вони працювали в різні зміни, вирішуючи деякі з цих завдань вдома, а також дійсно просуваючи програму вперед».

У березні вчені Pfizer підтвердили, що інгібітори протеази з оригінальної програми SARS також блокували основну протеазу SARS-CoV-2, тобто їх можна використовувати для лікування COVID-19. ³ Однак, оскільки ці інгібітори придатні лише для внутрішньовенного введення, вони, ймовірно, будуть корисні лише для лікування пацієнтів, які були настільки хворі, що їх госпіталізували. Щоб отримати потенційну користь для більшості людей і запобігти їх зверненню до лікарні, команда хотіла розробити нове лікування порожнини рота. ³ «Ми вирішили, що нам потрібно спроектувати та розробити нові ліки, які можна було б приймати як таблетки відразу після зараження, щоб, сподіваємося, допомогти запобігти прогресуванню важкої хвороби», — каже Андерсон.

Розробка перорального лікування COVID-19

Впровадження нового препарату (від відкриття до схвалення) у США займає в середньому 12 років. ⁴ Коли COVID-19 стрімко поширювався по всьому світу, годинник цокав. Команда дослідників терміново переїхала, використовуючи структурний дизайн і найсучасніші обчислювальні та синтетичні технології, щоб ідентифікувати дуже перспективну молекулу для переміщення в клініку. Маючи на руках обнадійливі доклінічні дані, вони почали збільшувати діяльність і токсикологічні дослідження, щоб розпочати дослідження Фази 1 лише через 12 місяців після запуску програми. ¹

Щоб працювати швидко, але залишати безпеку головним пріоритетом, команда проводила деякі процеси паралельно замість традиційного поетапного підходу, коли один набір експериментів завершується перед початком наступного. ¹ Для Pfizer це означало величезні фінансові інвестиції в це лікування, включаючи розробку паралельних клінічних випробувань, а також виготовлення ліків і упаковки, щоб вони були готові до негайної відправки, якщо клінічні випробування будуть успішними, і досі не знала, що чи буде він дозволений чи затверджений. ¹

Артур Бергман, який є керівником групи клінічної фармакології в ранній клінічній розробці протиінфекційних препаратів Pfizer, каже, що для прискорення процесу вони розробили протокол клінічного дослідження, який міг би бути гнучким і змінюватися за потреби на цьому шляху. Це було цінно, наприклад, коли йшлося про визначення дозування. Він каже, що приступаючи до фази 1 дослідження — коли вони перевіряють безпеку, дозування та потенційні побічні ефекти у здорових добровольців — команда хотіла безпечно максимізувати концентрацію ліків в організмі, щоб бути впевненими в досягненні ефективність і мінімізація мутацій резистентності. Тож вони оцінили молекулу окремо та разом із фармакокінетичним підсилювачем, який допомагає з’єднанню довше залишатися в організмі, дозволяючи вищі концентрації. ⁵

Бергман каже, що Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) та інші регулюючі органи відігравали важливу роль у спробі зберегти цей швидкий темп. Завдання, які традиційно займали у регуляторів місяць, наприклад перевірка протоколу, були визначені агентствами за пріоритетністю та виконані за лічені дні. І в багатьох випадках FDA надавала б ранні відгуки, щоб допомогти швидко рухатися вперед. ²

Щоб заощадити час, інша команда Pfizer використала технологію для моделювання та імітації результатів клінічних випробувань замість традиційного випробування Фази 2. ²  Вони зробили це, використовуючи так звану «модель вірусної кінетики», яка імітує реплікацію вірусу у людей, а також імітує те, як препарат пригнічує цю реплікацію у людей з COVID-19. ² Ці дані моделювання разом із даними випробувань, у яких брали участь здорові добровольці, визначили дозу, на якій буде зосереджено увагу в наступних дослідженнях Фази 2/3. ²

У зв’язку з тим, що безпека завжди є першочерговим пріоритетом, компанія Pfizer залучила початкову когорту лише з 60 COVID-19-позитивних пацієнтів, які мали підвищений ризик прогресування важкого захворювання, у першому з цих досліджень (називається базовим дослідженням). У всіх симптоми спостерігалися не більше п’яти днів. ² Невдовзі після цього зовнішній комітет з безпеки, що складається з експертів з інтенсивної терапії, інфекційних захворювань, кардіології та інших терапевтичних галузей, переглянув дані цієї когорти на наявність потенційних проблем зі здоров’ям. ² Коли ця комісія повідомила про відсутність занепокоєння, почався шквал дій, спрямованих на розгортання випробування.

Загалом 2246 осіб взяли участь у дослідженні 2/3 фази EPIC-HR (Оцінка інгібування протеази при COVID-19 у пацієнтів із високим ризиком); 41% прибуло зі США, а 59% – з усього світу, з представництвами в Південній Африці, Західній Європі, Східній Європі, Таїланді, Малайзії, Японії, Аргентині, Мексиці та інших країнах. ⁶  Результати були вражаючими: у негоспіталізованих дорослих з COVID-19 і принаймні з одним фактором ризику прогресування важкого захворювання пероральна терапія знижувала ризик госпіталізації або смерті на 89% порівняно з плацебо за умови лікування протягом три дні після появи симптомів. ⁶

Бергман стає емоційним, коли розмірковує про момент, коли дізнався про результати. «Сьогодні в мене навертаються сльози, коли я думаю про те, як уся важка робота цієї команди об’єдналася, щоб створити щось із таким потенціалом, щоб вплинути на життя пацієнтів», — каже він. «Ви знаєте, це те, що я ніколи не забуду».

Продовжуючи розвивати дослідження

У грудні 2021 року FDA видало дозвіл на екстрене використання для лікування пацієнтів з COVID-19 із високим ризиком прогресування важкої хвороби — перше пероральне лікування, дозволене для боротьби з COVID-19. «Це був хвилюючий досвід — бути частиною чогось, що має такий важливий потенціал для людства», — каже Андерсон.

Але всі, хто брав участь у цій справі, знають, що робота ще не завершена. Зрештою, COVID-19 все ще тут. Ронда Кардін, доктор філософії, яка є виконавчим директором відділу протиінфекційних засобів у Pfizer, каже, що вчені продовжують спостерігати за еволюцією вірусу. «Наприклад, на нашому сайті в Перл-Рівер, штат Нью-Йорк, ми стежимо за розвитком нових варіантів у базі даних GISAID (Глобальна ініціатива з обміну даними про пташиний грип), яка відстежує послідовності вірусів у всьому світі», — каже вона. «Ми не лише відстежуємо варіанти; ми активно тестуємо їх проти нірматрелвіру, щоб зрозуміти, чи зможе наше пероральне лікування лікувати нові варіанти».

Наразі вони обережно оптимістичні. Хаммонд каже, що навіть якщо вірус мутує, дослідження виявляють, що інгібітор протеази все ще перешкоджає здатності вірусу розмножуватися, частково через його здатність міцно зв’язуватися з мішенню. ² Але, як завжди, вони будуть уважно стежити за будь-якими змінами та відповідним чином на них реагувати. «Ми однозначно залишаємося пильними, тому що віруси постійно дивують нас», — каже вона.

Пероральне лікування Pfizer не було схвалено, але було дозволено FDA для екстреного використання для лікування COVID-19 легкого та помірного ступеня у пацієнтів віком від 12 років і вагою щонайменше 40 кг із позитивними результатами на вірус SARS-CoV-2. тестування, які мають високий ризик прогресування до важкої форми COVID-19, включаючи госпіталізацію та смерть. Уповноважено лише протягом терміну дії декларації, якщо існують обставини, що виправдовують дозвіл, якщо тільки декларація не буде припинена або дозвіл відкликано раніше. Перегляньте інформаційний бюлетень EUA: www.COVID19oralRx.com

Література:

1. Андерсон, Анналіза. Інтерв’ю The Beautiful Truth Group. 4 березня 2022 р
2. Хаммонд, Дженніфер. Інтерв’ю брала Кейт Сільвер. 11 квітня 2022 р.
3. Аллертон, Шарлотта. Інтерв’ю The Beautiful Truth Group. 9 березня 2022 р
4. Ліки, пристрої та FDA: Частина 1: Огляд процесів схвалення ліків. JACC: Основи трансляційної науки. Доступ черезScienceDirect, 13 квітня 2022 р.
5. Бергман, ст. Інтерв’ю брала Кейт Сільвер. 7 квітня 2022 р.
6. Нірматрелвір для перорального застосування для негоспіталізованих дорослих із групи високого ризику з Covid-19.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35172054  Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; Дослідники EPIC-HR. N Engl J Med. 14 квітня 2022;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub 2022, 16 лютого.

Джерело: pfizer.com

Поділитися