Пошук інструментів та влучень для цілей у розробці ліків може бути схожим на полювання на чотирилисту конюшину в хуртовину. А дослідниця Сільві Саката була майже готова відмовитися від одного інструменту для відкриття – бібліотек, закодованих у ДНК, – коли почав формуватися новий консорціум. Зараз ця технологія викликає дедалі більший інтерес завдяки своєму потенціалу для відкриття нових молекулярних сполук, відомих як «влучень», що експоненціально впливає на ранні дослідницькі зусилля, які можуть призвести до потенційних нових ліків.
Саката є керівником відділу зовнішніх дослідницьких рішень у команді розробки ліків компанії Pfizer. Працюючи на філії Pfizer у Ла-Хойї, Каліфорнія, вона очолює глобальну команду вчених. Її команда, разом з іншими колегами з розробки ліків, отримала завдання дослідити технологію бібліотек, кодованих ДНК, скорочено DEL, щоб допомогти пришвидшити найперші стадії розробки ліків.
За своєю концепцією, DEL (диференціально-експериментальні лабораторії) є геніальними. Вчені створюють бібліотеку з мільйонів або мільярдів сполук, кожна з яких позначена унікальним «штрих-кодом» ДНК. Потім вони перевіряють бібліотеку, щоб ідентифікувати сполуки, які можуть бути перспективними для розробки ліків, виявляючи позитивні результати шляхом «сканування» цього штрих-коду. Цей надвисокопродуктивний підхід дозволяє вченим перевіряти мільярди сполук одночасно за кількох умов. На відміну від цього, традиційні підходи до скринінгу вимагають, щоб кожна сполука була виготовлена та протестована окремо або з меншою пропускною здатністю.
Як і у випадку з будь-якою технологією, що розвивається, деякі спочатку не були переконані, що зусилля, необхідні для набуття експертизи в технології DEL, будуть того варті.
Патрік Верхост, керівник відділу розробки лікарських засобів, визнає, що він дещо скептично ставився до того, що DEL зможуть створювати хіти, які вплинуть на портфоліо Pfizer. Почувши про досвід внутрішньої команди Pfizer з розробки платформи DEL та співпрацю, він швидко побачив її потенціал. «Використання бібліотек, закодованих ДНК, тепер інтегровано в нашу стратегію ідентифікації хітів», — каже він. «Крім того, нам потрібно створити різноманітність у наших DEL та економічно ефективний спосіб доступу до нових бібліотек. Консорціум DEL, частиною якого ми є, створює для нас шлях для досягнення обох цих потреб».
Проблеми побудови DEL
«Однією з ключових переваг бібліотек, закодованих ДНК, є можливість скринінгу мільярдів сполук на наявність збігів у різних білкових конструкціях та умовах. Але перед нами стояло завдання, як насправді створити DEL, яку ми могли б використовувати для скринінгу», — каже Саката. Компанії традиційно створюють та володіють своїми хімічними бібліотеками, і щоб відтворити це для технології DEL, її команді потрібно було б придбати або синтезувати кожен будівельний блок і шаблони для бібліотеки, а також створити збірки DEL і покрити всі витрати від проектування до доставки. Це процес, який може коштувати мільйони доларів, зв’язати ключові ресурси та зайняти кілька років.
Крім того, вони почали стикатися з технічними труднощами, враховуючи, що були новачками в цій справі. «Ми були новачками у створенні бібліотек, і в нас були деякі труднощі зростання», – каже вона. «Ми працювали над кількома різними способами співпраці, щоб створити DEL. Однак ми почали сумніватися, чи можемо дозволити собі масштабувати технологію самостійно. Щоб ця технологія була ефективнішою, нам потрібно було розширити різноманітність бібліотек».
Прокладання шляху до консорціуму
По всій галузі інші дослідники стикалися з подібними проблемами. І вони поділяли занепокоєння Сакати.
«Синтез DEL – від забезпечення різноманітності та доступності будівельних блоків і каркасів до пошуку хімічних речовин, сумісних з DEL, та забезпечення необхідних ресурсів – є складним завданням, особливо для окремих компаній, які можуть досягти цього самостійно», – пояснює Чжикай Ши, виконавчий директор, глобальний керівник відділу можливостей хімії відкриттів у Johnson & Johnson Innovative Medicine.
Однак, як і Саката, вони вірили в перспективу DEL пришвидшити процес перевірки сумісності. Тож Саката та її колеги погодилися спробувати інший підхід: навчитися створювати ці бібліотеки разом.
«Цінність вибору DEL зростає, якщо ми можемо проаналізувати різноманітні хімічні простори. Як консорціум, ми можемо об’єднати наші ресурси будівельних блоків для створення бібліотек, які є набагато різноманітнішими, ніж будь-який окремий учасник міг би зробити самостійно. Ми також ділимося хімічними знаннями та проектами для збірок DEL з метою забезпечення більш продуктивних бібліотек. Все рухається дуже швидко», — каже Саката. Консорціум розпочав свою роботу в жовтні 2022 року, і HitGen, компанія, що спеціалізується на розробці технологій DEL, була обрана постачальником послуг консорціуму та підтримує проекти консорціуму зі збірки DEL.
«HitGen не лише допомогла втілити цей проєкт у реальність, але й має інфраструктуру та ресурси для створення та розвитку діяльності нашого консорціуму», — каже Саката.
З моменту свого створення консорціум спроектував та побудував сім бібліотек, закодованих за допомогою ДНК, і довгий список бажаних майбутніх бібліотек чекає на будівництво.
Порівнюючи консорціум із спільним обідом, Саката каже: «Замість того, щоб кожен член консорціуму готував собі їжу самостійно, ми можемо об’єднати інгредієнти та розділити роботу. Усі ми можемо насолоджуватися стравою, яка відрізняється від тієї, яку ми приготували б самостійно, і, можливо, навчимося готувати щось, чого ніколи раніше не готували».
Залучення всієї галузі
Консорціум DEL – це крок до розширення сфери співпраці між компаніями-аналогами у фармацевтичній галузі.
«Якби ви повернулися на 20 років назад, ви б не бачили, щоб фармацевтичні компанії обмінювалися сировиною для досліджень та досвідом у галузі наукових інструментів так, як ми це робимо сьогодні в рамках консорціуму DEL», — каже Саката. «Але ми бачимо, що все більше гравців галузі усвідомлюють цінність спільної роботи на доконкурентній основі для просування розвитку цих типів технологій».
«Доконкурентний» означає, що учасники спільно використовують такі речі, як бюджет на створення DEL консорціуму, придбання комерційних або некомерційних будівельних блоків для створення DEL та ідеї для розробки нових бібліотек, кодованих ДНК. Немає спільного використання цілей, будь-яких специфічних деталей розробки ліків або того, як кожен учасник може планувати використовувати DEL, створені консорціумом.
«З моменту створення консорціуму DEL я отримала численні запити від інших компаній-аналогів, зацікавлених у приєднанні. І це не кажучи вже про цю ініціативу чи будь-які наукові публікації», – наголошує вона. «Компанії бачать цінність і хочуть приєднатися».
Джек Скотт, директор з хімії відкриттів у Merck & Co., Inc., Равей, Нью-Джерсі, США, погоджується: «Створення цього консорціуму DEL — це інноваційний спосіб для колег обмінятися передовим досвідом створення DEL», — каже він. «Консорціум продовжує розвиватися та зосереджений на створенні більш різноманітних бібліотек, закодованих ДНК».
І можливості здаються безмежними.
«Ми могли б розробити цільові бібліотеки для охоплення певної хімічної галузі. Ми можемо ділитися передовим досвідом та знаннями щодо створення DEL, а також розглядаємо, як ми можемо використовувати технології машинного навчання для усунення хибнопозитивних результатів», — каже Саката. «Ми знаходимося на переломному етапі, і в сфері технологій DEL ще так багато чого потрібно вивчити, і я не можу дочекатися, щоб побачити, що буде далі».
Члени консорціуму DEL
